Veda a výskum

Význam vápnikovej signalizácie v nádoroch

prof. Ing. Oľga Križanová, DrSc.

Ústav klinického a translačného výskumu, Biomedicínske centrum SAV, Bratislava

Vápnik ako významný druhý posol reguluje množstvo metabolických dráh v bunke. V zdravej bunke koordinácia vápnikových tokov má za následok fyziologickú odpoveď, napr. kontrakciu svalu, plasticitu bunky, atď. Za to, aby sa vápnik nachádzal v správnom čase na správnom mieste, zodpovedajú vápnikové transportéry (kanály, pumpy, výmeníky). V nádorových bunkách je často funkcia týchto transportérov pozmenená tak, aby umožnila nádorovým bunkám prežiť. Preto farmakologické, alebo biologické ovplyvnenie vápnikových transportérov môže byť ďalším cieľom v potlačení nádorových buniek. Špeciálnym typom vápnikových kanálov, ktoré uvoľňujú vápnik z vnútrobunkovej zásobárne (endoplazmatického retikula) sú tzv. IP3 receptory. V bunkách sa nachádzajú tri typy týchto receptorov – typ 1, 2 a 3. Naše práce, ale aj práce zahraničných tímov jasne ukázali, že nadexpresia (zvýšené množstvo) IP3 receptorov typu 1, ale aj typu 2 indukuje riadenú bunkovú smrť (apoptózu). Funkcia IP3 receptorov typu 3 nebola doteraz dobre preskúmaná. Rozdielny účinok tohoto typu receptora od typov 1 a 2 naznačilo už množstvo receptorov v ľudských nádoroch, kde bolo podstatne menej IP3 receptorov typu 1 a 2 a výrazne viac IP3 receptorov typu 3 oproti zdravému (nepostihnutému) tkanivu. Na základe mnohých experimentov sa nám podarilo ukázať, že v bunkách kolorektálneho karcinómu typ 3 IP3 receptora má opačnú funkciu – inhibuje indukciu apoptózy, podporuje rast nádorov a dokonca podporuje migráciu nádorových buniek. Tieto naše výsledky môžu byť podkladom na vývoj terapeutických stratégií zacielených na typ 3 IP3 receptorov.
1. Lencesova L., Hudecova S., Csaderova L., Markova J., Soltysova A., Pastorek M., Sedlak J., Wood M.E., Whiteman M., Ondrias K., Krizanova O. Sulphide signalling potentiates apoptosis through the up-regulation of IP3 receptors type 1 and 2. Acta Physiologica, 208, 350-361, 2013
2. Hudecova S, Markova J, Simko V, Csaderova L, Stracina T, Sirova M, Fojtu M, Svastova E, Gronesova P, Pastorek M, Novakova M, Cholujova D, Kopacek J, Pastorekova S, Sedlak J, Krizanova O. Sulforaphane-induced apoptosis involves the type 1 IP3 receptor. Oncotarget 7; 61403-61418; 2016
3. Chovancova B, Hudecova S, Lencesova L, Babula P, Rezuchova I, Penesova A, Grman M, Moravcik R, Zeman M, Krizanova O. Melatonin-induced changes in cytosolic calcium might be responsible for apoptosis induction in tumour cells. Cell Physiol Biochem 44, 763-777, 2017
4. Rezuchova I, Hudecova S, Soltysova A, Matuskova M, Durinikova E, Chovancova B, Zuzcak M, Cihova M, Burikova M, Penesova A, Lencesova L, Breza J, Krizanova O. Type 3 inositol 1,4,5-trisphosphate receptor has antiapoptotic and proliferative role in cancer cells. Cell Death Dis. 2019 Feb 22;10(3):186

Image1

Vplyv odstránenia IP3 receptora typu 3 z buniek kolorektálneho karcinómu (A,B) na rast nádorov (C,D) a indukciu apoptózy (E). V stabilnej bunkovej línií kolorektálneho karcinómu (DLD1) sme odstránili funkčný proteín IP3 receptora typu 3 (DLD1/IP3R3_del). V takto modifikovanej línií vymizol zelený signál označeného proteínu (A), pričom modrá farba označuje jadrá buniek) a tiež proteínový pás tohto proteínu (B). Atymickým nahým myškám sa aplikovali oba typy buniek – DLD1 alebo DLD1/IP3R3_del – a pozoroval sa rast nádorov (C,D). Nádory, ktoré rástli z buniek s vyradeným IP3 receptorom typu 3 boli výrazne menšie, čo poukazuje na pronádorovú úlohu tohto typu receptora. V nádoroch vyvolaných aplikáciou DLD1/IP3R3_del buniek sa indukovala apoptóza (E), čo ďalej malo za následok smrť týchto buniek.