Veda a výskum

Diagnostika rakoviny prostaty s využitím analýzy glykánov

Ing. Ján Tkáč, DrSc.

Chemický ústav SAV

Rakovina prostaty (PCa) je najčastejšie diagnostikovanou rakovinou u mužov (1,1 milióna mužov ročne), pričom počet úmrtí sa odhaduje na 307 500 ročne [1]. V 19. storočí bola PCa opísaná ako „veľmi zriedkavá choroba“, ale v 21. storočí sa stala hlavnou rakovinou diagnostikovanou u mužov s predpovedaným zvýšením výskytu ročne na 2,1 milióna do roku 2035 so 633 328 úmrtiami [2]. Miera prežitia je úmerná štádiu ochorenia pri diagnostike, a preto je kľúčom k znižovaniu úmrtnosti diagnostika v počiatočnom štádiu.
Zlatým štandardom v skorom štádiu diagnostiky PCa je analýza hladiny prostatického špecifického antigénu (PSA) v sére/krvi. PSA je glykoproteín a enzým produkovaný prostatou, pričom jeho hladina v sére/krvi je u zdravých mužov nízka. Hladina PSA do 4 ng/ml sa považuje za „normálnu“ [3]. Hladina PSA v rozmedzí 4 – 10 ng/ml (tiež často definovaná ako šedá zóna) sa považuje za „strednú“, pričom rakovina je prítomná u 30 – 35% pacientov [3]. Hladina PSA nad 10 ng/ml sa považuje za „vysokú“ s pravdepodobnosťou pokročilého ochorenia až 67% [3]. Patológ Richard Ablin, objaviteľ PSA, napísal knihu „The Great Prostate Hoax: The Great Prostate Hoax: How big medicine hijacked the PSA test and caused a public health disaster“. Uviedol tieto hlavné obavy týkajúce sa použitia PSA ako diagnostického biomarkera pre PCa [4,5]:
• PSA je špecifická pre prostatu a nie pre PCa, a preto ju nemožno použiť ako diagnostický biomarker PCa;
• Hladina PSA v sére/krvi neposkytuje informácie, či je PCa ochorenie v indolentnom alebo agresívnom štádiu;
• PSA by sa mal používať iba ako indikátor návratu ochorenia PCa.

Značnú kontroverziu ohľadom použitia PSA na diagnostiku PCa možno dokumentovať nasledovne:
• Agentúra US Food and Drug Administration (FDA) schválila testy PSA spolu s digitálnym rektálnym vyšetrením (DRE) na diagnostiku PCa v roku 1994 [2];
• V dôsledku nadmernej diagnózy PCa vydala agentúra US Preventative Services Task Force (USPSTF) v roku 2012 odporúčanie nepoužívať PSA na diagnostiku PCa [6];
• Od uverejnenia tohto odporúčania sa zistila u mužov pokročilejšia forma PCa s vyšším podielom nádorov vyššieho stupňa a štádia [7], preto agentúra USPSTF v roku 2017 odporučila použitie testov PSA u mužov vo veku od 55 do 70 rokov [8,9].
Preto stále pokračuje diskusia o klinickej hodnote testovania PSA na diagnostiku PCa, pretože takýto skríning vedie k zbytočným biopsiám (až 75% biopsií je zbytočných) [10]. Je preto potrebné sústrediť sa na vývoj spoľahlivých podporných testov („second opinion test“) (Obr. 1), ktoré umožnia znížiť počty zbytočných biopsií na minimum. Ďalším negatívom biopsie je fakt, že až 34% biopsií je falošne negatívnych, čo znamená, že u daného muža sa môže ochorenie dostať do agresívnejšej fázy s horšou prognózou.

V našej práci sa snažíme o vývoj takýchto spoľahlivých podporných testov, ktoré využívajú popri analýze množstva PSA v sére/krvi aj analýzu zmeny v štruktúre PSA z hľadiska glykánov (komplexných sacharidov). Zatiaľ čo analýza množstva PSA v sére/krvi len veľmi ťažko rozlíši pacientov s benígnou formou ochorenia (BPH) od pacientov s PCa, analýza v zmene štruktúry proteínu z hľadiska glykánov je oveľa spoľahlivejšia (Obr. 2). Viac informácií ohľadom možnosti využitia glykánov diagnostike PCa sa môžete dozvedieť v našich 2 prehľadových prácach [11,12] alebo na web stránke start-upu Glycanostics. V našej práci sa budeme usilovať aj o diagnostiku ďalších foriem rakoviny [13].

Referencie
[1] Torre, L.A., Bray, F., Siegel, R.L., Ferlay, J., Lortet-Tieulent, J. & Jemal, A. 2015 Global cancer statistics, 2012. CA: Cancer J. Clin. 65, 87-108. (doi:doi:10.3322/caac.21262).
[2] O’Reilly, J.-A. & O’Kennedy, R.J. 2017 Prostate Cancer Detection: Complexities and Strategies. J. Cancer Treat. Diagnosis 2, 18-25. (doi:http://www.cancertreatmentjournal.com/articles/prostate-cancer-detection-complexities-and-strategies.html).
[3] Rodríguez, J.Z. & O’Kennedy, R. 2017 New approaches for the develoment of diagnostic systems for prostate cancer. Asian Hosp. Healthc. Manag., 18-23.
[4] Ablin, R.J. & Piana, R. 2014 The Great Prostate Hoax: How big medicine hijacked the PSA test and caused a public health disaster. United States, Palgrave McMillian.
[5] Ablin, R.J. 2014 Prostate cancer test has been misused for money. In The Scientist (internet version): (https://www.newscientist.com/article/mg22129564-400-prostate-cancer-test-has-been-misused-for-money/).
[6] Moyer, V.A. 2012 Screening for prostate cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann. Intern. Med. 157, 120-134. (doi:10.7326/0003-4819-157-2-201207170-00459).
[7] Fleshner, K., Carlsson, S.V. & Roobol, M.J. 2017 The effect of the USPSTF PSA screening recommendation on prostate cancer incidence patterns in the USA. Nat. Rev. Urol. 14, 26-37. (doi:10.1038/nrurol.2016.251).
[8] Van Der Kwast, T.H. & Roobol, M.J. 2017 Prostate cancer: Draft USPSTF 2017 recommendation on PSA testing-a sea-change? Nat. Rev. Urol. 14, 457-458. (doi:10.1038/nrurol.2017.89).
[9] Grossman, D.C., Curry, S.J., Owens, D.K., Bibbins-Domingo, K., Caughey, A.B., Davidson, K.W., Doubeni, C.A., Ebell, M., Epling Jr, J.W., Kemper, A.R., et al. 2018 Screening for prostate cancer: Us preventive services task force recommendation statement. JAMA 319, 1901-1913. (doi:10.1001/jama.2018.3710).
[10] Garnick, M.B., Abrahamsson, P.-A., Dewolf, W.C., Kacker, R., Kaplan, I., Louglin, K.R., Srougi, M., Sternberg, C.N. & Zietman, A.L. 2018 Harvard Medical School 2018 Annual Report on Prostate Diseases. Boston, Harvard Health Publishing.
[11] Tkac, J., Bertok, T., Hires, M., Jane, E., Lorencova, L. & Kasak, P. 2019 Glycomics of prostate cancer: updates. Expert Review of Proteomics 16, 65-76.
[12] Tkac, J., Gajdosova, V., Hroncekova, S., Bertok, T., Hires, M., Jane, E., Lorencova, L. & Kasak, P. 2019 Prostate-specific antigen glycoprofiling as diagnostic and prognostic biomarker of prostate cancer. Interface Focus 9, ID: 20180077.
[13] Hires, M., Jane, E., Mego, M., Chovanec, M., Kasak, P. & Tkac, J. 2019 Glycan Analysis as Biomarkers for Testicular Cancer. Diagnostics 9, 156, DOI: 110.3390/diagnostics9040156.

https://www.glycanostics.com/

Image1

Obr. 1: Súčasná PCa diagnostika využíva digitálne rektálne vyšetrenie (DRE) a analýzu PSA v sére/krvi. Keď sú tieto výsledky podozrivé, mužovi je odporúčaná biopsia, ktorá by mala potvrdiť alebo vyvrátiť ochorenie PCa. Keďže však 75% biopsií je zbytočných je nevyhnutné v celom procese diagnostiky PCa mať k dispozícii spoľahlivé podporné testy („second opinion test“), ktoré znižia počty biopsií na minimum.

 

Image2

Obr. 2: Diagnostika PCa založená na analýze množstva PSA v sére/krvi pre pacientov s benígnou formou ochorenia (BPH) a pacientov s PCa (vľavo) a diagnostika PCa založená na analýze zmien v štruktúre PSA z pohľadu glykánov (vpravo). Na obrázku je naznačená aj typická štruktúra glykánu PSA u zdravého muža (jednoduchšia štruktúra „dvojvidličky“) a u pacienta s PCa (komplikovanejšia štruktúra „trojvidličky“).