Veda a výskum

Štúdium cirkulujúcich nádorových buniek

prof. MUDr. Michal Mego, DrSc.

II.onkologická kliniky LFUK a NOU

Cirkulujúce nádorové bunky (circulating tumor cells – CTC) sú bunky zapojené do metastatickej kaskády a nádorového šírenia. Predpokladá sa, že z jedného gramu nádorového tkaniva sa uvoľňujú približne 3 milióny nádorových buniek do obehu v priebehu 24 hodín. Cirkulácia predstavuje nepriaznivé prostredie pre CTC, predovšetkým vďaka pôsobeniu fyzikálnych síl, buniek imunitného systému ako i vďaka absencii kontaktu s inými bunkami. Predpokladá sa, že 99% CTC uhynie s biologickým polčasom 1-2,5h. Asi 1% buniek prežije pobyt v cirkulácii a 0,1% z nich je schopných vytvoriť metastázy, čo naznačuje značnú neefektívnosť metastatickej kaskády. Bunky sa do krvného riečiska môžu dostať jednak pasívne, napr. pri prerastaní do ciev, alebo aktívne, vďaka ich zvýšenej mobilite. Rôzne metódy detegujú rôzne subpopulácie CTC s rôznym klinickým významom a rôznymi biologickými vlastnosťami. Klinický význam CTC je potrebné hodnotiť vždy v kontexte použitej metódy, ktorými bolo detekované. Predpokladá sa, že nádorové bunky, ktoré sa dostavajú do krvi pasívne, majú pravdepodobne menší biologický význam, rýchlejšie podliehajú apoptóze a nie sú schopné dokončiť metastatickú kaskádu. Naproti tomu, bunky, ktoré sú schopné aktívne vycestovať, predstavujú bunky s vlastnosťami nádorových kmeňových buniek. V našom výskume sa nám podarilo identifikovať novú podskupinu CTC práve s vlastnosťami nádorových kmeňových buniek. Ďalší náš výskum je zameraný na využitie prognostického významu CTC a ako aj ich predikcie z hľadiska efektívnosti liečby. Ďalej sa snažíme nájsť spojitosť medzi vlastnosťami primárneho nádoru a CTC, vzťahu medzi CTC, zrážaním krvi a imunitou ako i vývojom nových metód na detekciu CTC.

https://www.fmed.uniba.sk/pracoviska/klinicke-pracoviska/ii-onkologicka-klinika-lf-uk-a-nou/

https://www.nature.com/articles/nrclinonc.2010.171

Image1

Metastatická kaskáda. Nádorové bunky sa môžu šíriť v tele krvným alebo lymfatickým riečiskom a po usadení vo vzdialenom orgáne sú schopné vytvoriť metastázy.

 

Image2

Je mnoho faktorov ovplyvňujúcich CTC. Na strane nádoru sú to predovšetkým jeho biologické vlastnosti ako napríklad aktivácia rôznych génov, alebo zvýšená aktivita génov napomáhajúcich uvoľňovaniu CTC do krv zo skupiny tzv. matrix-metalloproteináz. V krvnom riečisku zas na CTC pôsobia fyzikálne sily, ale i krvné mikroprostredie obsahujúce imunitné bunky, faktory koagulácie cytokíny a ďalšie.

 

Image3

Rad štúdií naznačuje, že v patogenéze nádorov zohráva významnú úlohu reaktivácia transdifferenciačného programu tzv. epiteliálno-mezenchymálneho prechodu, ktorý nádorovým bunkám umožňuje uskutočniť jednotlivé kroky metastatickej kaskády. Epiteliálno-mezenchymálny prechod (EMT) je proces ktorý sa fyziologicky uplatňuje počas embryogenézy, a ktorý sa za patologických okolností upľatňuje pri terminálnom zlyhaní obličiek, pľúcnej fibróze alebo v karcinogenéze. Počas EMT, epiteliálne bunky strácajú medzibunkové kontakty a bunkovú polaritu, znižujú expresiu epiteliálnych antigénov (napr. cytokeratíny, E-cadherín) a zvyšujú expresiu mezenchymálnych antigénov (vimentín). EMT sprevádzaný výraznými zmenami cytoskeletu, ktorá im umožňuje získať mezenchymálny fenotyp so zvýšenou pohyblivosťou a invazivitou. V dôsledku EMT bunka získava vlastnosti nádorovej kmeňovej bunky, rezistenciu voči chemoterapií resp. rádioterapií. EMT zohráva kľúčovú úlohu pri progresii karcinómov tiež tým, že uľahčuje šírenie nádorových buniek. Pri EMT bunka získava mezenchymálny fenotyp, má vyššiu motilitu čo podporuje aktívnu intravazáciu a uvoľňovanie CTCs.